سرطان الثدي حجم المشكله مُسببات المرض التشخيص تاريخ المرض الفحص الطبي تصوير الثدي ماموغرافيا أولتراساوند ام أر أي  MRI الخزعه  Biopsy تقييم إنتشار المرض الفحص الباثولوجي مبنى أنسجة الثدي الطبيعي Lobular Carcinoma In Situ -LCIS Ductal Carcinoma In Situ - DCIS أورام الثدي الخبيثه (سرطان الثدي) المُستقبلات  Receptors تدريج خلايا السرطان Grading مراحل سرطان الثدي الفحص الموليكولاري أونكوتايب دي إكس Oncotype Dx مامابرينت Mammaprint إنتشار سرطان الثدي علاج سرطان الثدي Lobular Carcinoma In Situ -LCIS Ductal Carcinoma In Situ -DCIS أورام الثدي الخبيثه (السرطانيه) الجراحه العلاج بالأشعه العلاج بالأدويه العلاج الكيماوي العلاج الهورموني  العلاجات البيولوجيه المصادر

تأليف وكتابة: الدكتور نقولا نصر

سرطان الثدي

حجم المشكله

يعتبر سرطان الثدي أكثر الأورام الخبيثه انتشاراً بين النساء, والمسبب الثاني للموت من السرطان بين الإناث (1). حسب معطيات منظمة الصحه العالميه, أكثر من مليون حاله جديده من سرطان الثدي تُشخص في العالم سنوياً (2, 3). حسب التقديرات, في سنة 2009 شُخِصَ سرطان الثدي عند 192,370 إمرأه في الولايات المتحدة الأمريكيه, واكثر من 40,000 امرأه ماتت من هذا المرض هناك (1). في البلدان العربيه, الفحوصات الوقائيه التي تهدف للكشف المبكر عن مرض السرطان ليست متوفره لأغلبية شرائح الشعب; سرطان الثدي عند نسبه كبيره من النساء العربيات يُكتشف بمراحل متقدمه محلياً أو كمرض إنبثاثي (4, 5). 

مُسببات المرض

الأسباب التي تؤدي لسرطان الثدي لا تعرف عند أغلب المرضى. هنالك عدة عوامل تزيد من احتمالات ظهور المرض:

1.      جنس المريض. يصيب سرطان الثدي النساء أكثر من الذكور. حسب إحصاءات الولايات المتحده الأمريكيه, خلال سنة 2009 من المتوقع أن تصاب 192,370 إمرأه بسرطان الثدي (في الولايات المتحده), مقابل 1910 رجل (1).

2.      الجيل. هنالك إرتفاع بإحتمالات الإصابه بسرطان الثدي مع التقدم في العمر (6). سرطان الثدي هو سبب الوفاه الأول بين النساء اللواتي تتراوح أعمارهم بين 20-59 عاماً (1).

3.      العوامل الوراثيه. تلعب العوامل الوراثيه دوراً هاماً في سرطان الثدي. إحتمالات إصابه المرأه بسرطان الثدي تزداد بين 1.5- 3 أضعاف إذا كانت هناك قريبه من الدرجه الاولى (أخت أو أم) تعاني من سرطان الثدي (6). هنالك طفرات وراثيه في جينات أهمها BRCA1, BRCA2 تؤدي إلى ازدياد احتمالات الاصابه بسرطان الثدي وسرطان المبيض, هذه الأورام تظهر عادة في جيل مبكر.

4.      الدوره الشهريه. إحتمالات الاصابه بسرطان الثدي تتأثر بعدد الدورات الشهريه التي تعيشها المرأه. إنخفاض عدد الدورات الشهريه النابع عن ابتداء الدوره الشهريه بجيل متأخر, و/أو انقطاعها بجيل مُبكر, و/أو نتيجه للحمل, يؤدي الى إنخفاض إحتمالات الإصابه بسرطان الثدي.

5.      الرضاعة.  النساء اللواتي يرضعن أولادهم يعانون من نسبه منخفضه أكثر من سرطان الثدي. إحتمالات الإصابه بسرطان الثدي تقل مع إمتداد فترة الرضاعه (7).

6.      السمنه الزائدة. تعتبر السمنه الزائده أحد العوامل التي تزيد من إحتمالات الإصابه بسرطان الثدي (6, 8, 9). ممارسة الرياضه تؤدي إلى تقليل نسبة الإصابه بسرطان الثدي (9).

7.      الإشعاع المؤين. النساء اللواتي تلقين إشعاع لمنطقة الصدر (نتيجه مثلا لمرض سرطاني آخر في جيل مُبكر) يعانون من نسبه مرتفعه أكثر من سرطان الثدي, مقارنةً بنساء لم يتلقوا مثل هذا العلاج في السابق.

التشخيص

تاريخ المرض. اخذ معلومات دقيقه من المريضه هو أمر مهم لتشخيص ماهية المرض في الثدي. الأسئله الأساسيه التي تهم الطبيب هي:

1.      هل هنالك أورام أو إنتفاخات في الثدي, تحت الإبط أو في منطقة الرقبه؟

2.      هل هنالك إنقباض في الحلمة؟

3.      هل هنالك تغير في مَلمس جلد الثدي؟ هل هنالك تقرحات جلديه في منطقة الثدي؟

4.      هل هنالك اقرباء عانوا من مرض السرطان؟ بأي عضو كان المرض؟ بأي جيل اكتشف؟

الفحص الطبي. التمعن. يبدأ الفحص الجسدي بالتمعن بالمريض. أورام الثدي في مراحلاها الأوليه يصعب ملاحظتها بالعين. ينظر الطبيب المُعالج الى وجود أورام أو كُتل مشكوك بها في أحد الثديين, وإلى أي تغيُر في جلد الثديين (سرطان الثدي يؤدي أحياناً إلى تقرحات في جلد الثدي). أورام الثدي المتواجده خلف الحلمه قد تؤدي إلى إنقباض الحلمه الى داخل الثدي. اللمس. تحسس الثدي ومناطق الغدد اللمفاويه التي تنصب منه (منطقة الإبط, الغدد اللمفاويه فوق وتحت عظم الترقوه, والغدد قرب عظمة الصدر- ستيرنوم) هو أمر أساسي لتشخيص وتقييم سرطان الثدي.

تصوير الثدي

ماموغرافيا. تستعمل الماموغرافيا لتشخيص سرطان الثدي كجزء من الفحوصات الوقائيه التي تهدف للكشف المبكر عن مرض السرطان, أو لتقييم أورام لاحظها الطبيب خلال الفحص الجسدي.

أولتراساوند. يستعمل الأولتراسوند لتحديد ماهية مناطق مشتبه بها في الثدي, اكتشفت في الماموغرافيا أو الفحص الجسدي. كذلك يستخدم الأولتراسوند لتوجيه الطبيب في الحالات التي تستوجب أخذ عينه من الثدي.

إم أر أي MRI. يستعمل ال MRI لتشخيص سرطان الثدي في بعض الأحيان. هذه الحالات تشمل:1) نساء صغيرات في السن المعرضات للإصابه بسرطان الثدي نتيجه لطفره في أحد الجينات مثل BRCA1, BRCA2 بي ر سي ايه. 2) نساء لديهم كثافة الثدي عاليه. عندما تكون كثافة أنسجة الثدي مرتفعه (عادة عند النساء الصغيرات في السن) يصعب التحقق من أورام في الثدي عن طريق الماموغرافيا, في هذه الحالة ينصح بالإستعانة بفحص MRI للثدين. 3) عندما يتحقق الطبيب من وجود غدة لمفاويه منتفخه تحت الإبط تحتوي على خلايا سرطانيه مشكوك أن مصدرها من الثدي, لكن الفحوصات الأخرى لا تظهر مكان الورم الأساسي في الثدي.

الخزعه. تستعمل الخزعه للتحقق من طبيعة أورام أو مناطق في الثدي التي يشتبه أنها سرطانيه, وللتفريق بين الحالات السرطانيه والغير سرطانيه. يتم أخذ الخزعه عادة بواسطة إبره رفيعه FNA, أو إبره غليظه Tru Cut Biopsy (الإمكانيه المفضله). بعد أخذ أنسجه من الثدي (عن طريق الخزعه) يتم فحصها تحت المجهر للتحقق من طبيعة الخلايا وللكشف عن نوعية المرض. في الحالات التي يلاحظ بها تضخم في الغدد اللمفاويه تحت الإبط, يتم أخذ خزعه من هذه الغدد أيضاً.   

تقييم إنتشار المرض

بعد تشخيص سرطان الثدي يتم تقييم إنتشار المرض. هذا التقييم يفحص اذا كان هناك إنتشار للمرض الى أعضاء أخرى غير الثدي والغدد اللمفاويه التي تنصب منه. هذا التقييم يحاول الإجابه عن السؤال: هل مرض سرطان الثدي وصل الى المرحله الانبثاثيه؟ سرطان الثدي مرحلة  1 (قطر الورم أصغر من 2 سنتمترات, بدون أن تكون غدد لمفاويه مصابه بالمرض) نادراً ما يكون إنبثاثياً لأعضاء بعيده, ولا يلزم عادة إجراء فحوصات مثل الصور الطبقيه. عندما يكون مرض سرطان الثدي ممتداً للغدد اللمفاويه, أو في الحالات التي يكون بها قطر الورم أكبر من سنتمتران, يتوجب إجراء تقييم شامل لمدى إنتشار المرض. تقييم إنتشار المرض يشمل مسح العظام النووي Bone Scan, صورة طبقيه للصدر, وصورة طبقيه للبطن والحوض أو أولتراسوند للبطن.

الفحص الباثولوجي

مبنى أنسجة الثدي الطبيعي. يحتوي الثدي على فصوص lobules, هذه الفصوص تحتوي على غدد. الغدد مسؤله عن إنتاج الحليب فترة الرضاعه. غدد الثدي تنصب إلى أنابيب الحليبDucts . أنابيب الحليب تخلص إلى ثقوب في حلمة الثدي.

Lobular Carcinoma In Situ- LCIS يُعتبر هذا النوع من أمراض الثدي, حالة ما قبل تًكًون السرطان. النساء اللواتي يعانون من LCIS معرضات للإصابه بسرطان الثدي أكثر من معدل النساء من نفس الجيل. الإزدياد بإحتمالات الإصابه بسرطان الثدي عند النساء مع LCIS  هو بكلا الثديين.

Ductal Carcinoma In Situ -DCIS هو نوع سرطان غير إنبثاثي, محلي, لكن من الممكن أن يتحول لمرض إنبثاثي, ولذلك يتوجب علاجه. العلاج يتضمن الجراحة ± العلاج بالأشعه.

أورام الثدي الخبيثه (سرطان الثدي). أورام الثدي الخبيثه هي أورام سرطانيه قادرة على الإنبثاث لأعضاء أخرى في الجسم. النوعان الاساسيين من سرطان الثدي هما:

Invasive Ductal Carcinoma (IDC)

Invasive Lobular Carcinoma (ILC)

 المُستقبلات  Receptors. يتم فحص كل ورم يستأصل من الثدي (وكل عينه من الثدي) للتأكد من وجود أو عدم وجود مستقبلات معينه على خلايا السرطان. المستقبلات التي تفحص خلال الفحص الباثولوجي هي:

1.      مُستقبل الإستروجين Estrogen Receptor (ER)

2.      مُستَقبل البروجستيرون Progesterone Receptor (PR)

3.      مُستقبل الهير 2 Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2)

يتم تحديد درجة تواجد المستقبلات في خلايا السرطان بواسطة طريقه تدعى إمونوهستوخيميا. درجة إحتواء خلايا السرطان للمُستقبل تدرج من 0 حتى +3. بالنسبه لمُستقبل الإستروجين ومُستَقبل البروجستيرون يتم أيضا تحديد نسبة الخلايا التي تحتوي على المستقبل. بالنسبه لمُستقبل الهير 2, نتيجه 0 أو +1 تعتبر سلبيه (المستقبل غير موجود على خلايا السرطان), نتيجه +3 تعني أن المستَقبل موجود على خلايا السرطان, نتيجة +2 تعتبر غير قاطعه وتستوجب إجراء فحص آخر يدعى فيش FISH (Fluorescence in Situ hybridization).

تدريج خلايا السرطان Grading

تُحدد درجة عُنف خلايا السرطان حسب شكل الخلايا تحت الفحص المجهري. هنالك ثلاثة درجات لخلايا السرطان:

Grade 1: درجة عُنف منخفضه well differentiated cells

Grade 2: درجة عُنف متوسطه

Grade 3: درجة عُنف عالية poorly differentiated cells

مراحل سرطان الثدي

مراحل سرطان الثدي تُدرج حسب طريقة TNM تي إن إم (10). هذه الطريقه تأخذ بالحسبان مواصفات الورم الموجود في الثدي (T1-T4), وجود أو عدم وجود خلايا سرطانيه في الغدد اللمفاويه حول الثدي (N0-N3), وجود مرض إنبثاثي (M1) أو عدم وجود مرض إنبثاثي (M0).

تعريف الرموز المتبعه حسب طريقة TNM تي إن إم لمرض سرطان الثدي

مراحل سرطان الثدي حسب طريقة TNM

الفحص الموليكولاري

أونكوتايب دي إكس Oncotype Dx. هذا الفحص المخبري يُجرى على أنسجة الورم السرطاني المُستأصل من الثدي, والمحفوظ بمادة البرافين. أونكوتايب دي اكس يفحص 21 جيناً متواجدة في الورم, 16 من هذه الجينات لها علاقه بمرض السرطان بينما الخمسة الجينات الأخرى هي جينات لا تتعلق بمرض السرطان وتتواجد في معظم أعضاء الجسم, ويتم فحصها لموازنة النتائج. فحص الاونكوتايب دي اكس صُمم للتنبأ من احتمالات عودة سرطان الثدي لدى نساء تم لديهم إستأصال ورم في الثدي في المرحله الأولى (أُنظر القائمه أعلاه- ورم اصغر من سنتمتران بدون أن يكون منتشر للغدد اللمفاويه), ولديهم ورم تحتوي خلاياه علي مُستقبل الإستروجين ولا يوجد عليه مُستقبل الهير 2.  يفحص اونكوتايب دي اكس احتمالات عودة سرطان الثدي عندما تعالج هذه الفئه من المريضات فقط بعلاج هورموني عباره عن حبوب  دواء يدعى تموكسفين (بدون علاج كيماوي) (11, 12). نتيجه فحص اونكوتايب دي اكس هي عباره عن رقم يدعى "ركارينس سكور" Recurrence Score. كلما كان الركارنس سكور أكبر, كلما كانت إحتمالات عودة سرطان الثدي خلال عشرة سنوات أكبر (11, 12). نتيجة أونكوتايب دي إكس تُصنِف المريضات إلى ثلاثة مجموعات: إحتمالات صغيره لعودة السرطان, إحتمالات متوسطه, أو إحتمالات كبيره. نساء مع إحتمالات صغيره لعودة السرطان حسب فحص أونكوتايب دي اكس تعالج بعلاج هورموني فقط (بدون علاج كيماوي).  نساء مع إحتمالات كبيره لعودة السرطان حسب فحص أونكوتايب دي اكس تعالج بعلاج كيماوي ومن ثم علاج هورموني. أما النساء مع إحتمالات متوسطه, فتدرس كل حاله بشكل شخصي وفقا لمعطيات المريضه الصحيه. الأبحاث العلميه أظهرت أن نساء مع "ركارينس سكور" 31 أو أكثر يستفيدون من العلاج الكيماوي, بينما النساء مع "ركارينس سكور" أصغر من 18 فلا تستفدن من العلاج الكيماوي (13). (الابحاث الأخيره تُظهر أن فحص أونكوتايب دي إكس يُمكن أن يُستعمل أيضا في حالات تكون بها حتى 3 غدد لمفاويه مع مرض إنبثاثي من الثدي. الفحص يساعد في إنتقاء النساء اللواتي لن تستفيد من علاج كيماوي – مرجع رقم 14).

أونكوتايب دي اكس

مامابرينت Mammaprint. هذا الفحص يُحلِل 70 جين Gene يتعلق بسرطان الثدي بطريقه تدعى ميكرو-أري Microarray. هذه الطريقه تستوجب فحص أنسجه مجمدة من الورم السرطاني (ولا تصلح لفحص أورام محفوظه بمادة البرافين) (15, 16). هذا الفحص يصلح لنساء أصغر من 61 عاماً, تم استئصال سرطان الثدي لديهم والورم أصغر من 5 سنتمترات, بدون أن يكون مرض انبثاثي للغدد اللمفاويه. نتيجة الفحص تُخمن إحتمالات ظهور مرض انبثاثي في المستقبل بعد استئصال الورم السرطاني (15-17).

مؤخراً صدر بحث علمي قارن بين نتائج فحص مامابرينت وأونكوتايب دي إكس وأظهر تشابه بين نتائج الفحصين (18).

إنتشار سرطان الثدي

ينتشر سرطان الثدي اولاً للغدد اللمفاويه حول الثدي, مثل الغدد اللمفاويه تحت الإبط, الغدد اللمفاويه فوق وتحت عظم الترقوه, والغدد اللمفاويه قرب عظم الصدر. ينتشر سرطان الثدي كمرض إنبثاثي عادةً للعظم, للرئتين, للكبد, وللدماغ.

علاج سرطان الثدي

Lobular Carcinoma In Situ -LCIS. يُعتبر هذا النوع من أمراض الثدي, حالة ما قبل تًكًون السرطان. النساء اللواتي يعانون من LCIS معرضات للإصابه بسرطان الثدي بكلا الثديين أكثر من معدل النساء من نفس الجيل (19). يجب متابعة النساء اللواتي تعاني من LCIS بفترات متقاربه لإكتشاف أي ورم سرطاني في الثديين بمراحل مبكره. العلاجات الوقائيه تشمل إستئصال كلا الثديين (مستكتومي Mastectomy), مع أو بدون عملية تجميل لبناء الثديين من جديد, أو علاج هورموني بعقار التموكسفين (20, 21).

Ductal Carcinoma In Situ -DCIS. هو نوع سرطان غير إنبثاثي, محلي, لكن من الممكن أن يتحول لمرض إنبثاثي, ولذلك يتوجب علاجه. الجراحة هي جزء أساسي في علاج DCIS. في الحالات التي يكون بها هذا النوع من المرض محدوداً لجزء معين من الثدي, يكون العلاج إستئصال جزئي للثدي (الجزء الذي يحتوي على المرض) أو استئصال كُلي للثدي. في الحالات التي يكون بها المرض منتشرا بأجزاء مختلفه من الثدي, عدندها يكون العلاج هو الإستئصال الكلي للثدي. في الحالات التي يتم بها اجراء عملية استئصال جزئي للثدي, يجب إعطاء علاج بالأشعه للجزء المُتبقي من الثدي, العلاج بالأشعه يخفض إحتمالات عودة المرض بنسبة 50% (22, 23). إستئصال الغدد اللمفاويه تحت الإبط غير ضروري عند النساء اللواتي تعانين من DCIS فقط. للمريضات مع DCIS اللواتي يوجد لديهن على أنسجة الورم مُستَقبل للإستروجين او للبروجسترون, يُعطى علاج وقائي بالتموكسفين لخمسة سنوات لتقليل إحتمالات عودة الورم.

أورام الثدي الخبيثه (السرطانيه). هنالك ثلاثة اذرع لعلاج سرطان الثدي:

1)      الجراحه: تُستعمل الجراحه لعلاج سرطان الثدي في الحالات التي يكون الورم السرطاني محدوداً للثدي والغدد اللمفاويه تحت الإبط (بدون وجود مرض إنبثاثي). في الحالات التي يكون بها الورم صغيراً, يمكن الإكتفاء باستئصال جزئي للثدي (لمبكتومي lumpectomy), وإعطاء علاج بالأشعه لبقيه الثدي الذي كان به الورم (24, 25). للنساء مع كتله سرطانيه كبيره في الثدي, أو ورم في الثدي يخترق الجلد أو الحلمه, العلاج الجراحي يشمل إستئصال الثدي بأكمله (مستكتومي Mastectomy). في حالات معينه تكون بها المريضه مع ورم كبير في الثدي وتكون غير معنيه بإستئصال كامل للثدي, يمكن إعطاء علاج كيماوي بهدف تقليص حجم الورم, ومن ثم محاولة إجراء عملية إستئصال جزئي للثدي (26, 27).

لتحديد ما إذا كان الورم منتشراً للغدد اللمفاويه حول الثدي (تحت الإبط), تستعمل عادة طريقه السنتينيل sentinel lymph node biopsy. بهذه الطريقه يتم حقن المنطقه التي تحيط الورم بصبغ خاص أو بمادة مشعه. بعد 10-50 دقيقه يفحص الطبيب الجراح لأي غدة (أو غدد) إنصبت المادة المحقونه, ويتم إستئصال هذه الغدة. تُأخذ غدة السنتينيل للفحص المخبري تحت المجهر, في حال وجدت خلايا سرطانيه بهذه الغدة, يستكمل الجراح إستئصال جميع الغدد تحت الإبط. في حال كانت غدة السنتينيل خاليه من السرطان لا تستكمل عملية إستئصال باقي الغدد اللمفاويه, الأمر الذي يخفف من إحتمالات ظهور عوارض جانبيه كإنتفاخ في الذراع بعد إستئصال الغدد (28, 29).

2)      العلاج بالأشعه: هنالك عدة حالات يُستعمل بها العلاج بالأشعه:

                                            i.            بعد الإستئصال الجزئي للثدي (لمبكتومي lumpectomy): يعطى العلاج بالأشعه بعد الإستئصال الجزئي للثدي كعلاج وقائي. في الحالات التي تستوجب علاج كيماوي, يعطى العلاج بالأشعه بعد الإنتهاء من العلاج الكيماوي. في حال عدم وجود مرض إنبثاثي للغدد اللمفاويه يعطى العلاج بالأشعه للثدي فقط. في حال وجد مرض إنبثاثي في الغدد اللمفاويه يُعطى العلاج بالأشعه للثدي وللغدد اللمفاويه التي تنصب منه (24, 25).

                                          ii.            بعد الإستئصال الكلي للثدي (مستكتومي Mastectomy): يُعطى العِلاج بالأشعه بعد الإستئصال الكلي للثدي في الحالات التي يكون بها مرض إنبثاثي للغدد اللمفاويه تحت الإبط, أو عندما يكون قُطر الورم أكبر من 5 سنتمترات. في حالة وجود مرض إنبثاثي للغُدد اللمفاويه, يُعطى العلاج لجدار الصدر ومناطق الغدد اللمفاويه حول الثدي (30).

3)      العلاج بالأدويه. هنالك 3 أنواع أدويه عِلاجيه تُستعمل لسرطان الثدي: العلاجات الكيماويه, العلاجات الهورمونيه, العلاجات البيولوجيه.

                                i.            العلاج الكيماوي. يُستعمل العلاج الكيماوي عند مريضات سرطان الثدي في ثلاثة حالات أساسيه:

                                                         ‌أ.            علاج كيماوي ما قبل الجراحه (نيوأدجوبانت neoadjuvant): يعطى العلاج الكيماوي قبل الجراحه لنساء مع ورم كبير في الثدي وغير معنيات بإستئصال كامل للثدي بهدف تقليص حجم الورم, ومن ثم محاولة إجراء عملية إستئصال جزئي للثدي (26, 27).

                                                     ‌ب.            علاج كيماوي وقائي بعد الإستئصال الكامل للورم في الثدي (أدجوبانت adjuvant): يُعطى العلاج الكيماوي الوقائي بعد الإستئصال كامل للورم السرطاني في الثدي (إستئصال جزي أو كلي للثدي مع أو بدون إزالة الغدد اللمفاويه) للقضاء على خلايا سرطانيه من الممكن أن تكون قد بقيت بعد العملية الجراحيه, ولخَفض إحتمالات عودة الورم السرطاني. العلاج الكيماوي الوقائي يُعطى عادةً في الحالات التي يكون بها قُطر الورم أكبر من سنتمتر واحد, أو عندما يكون مرض إنبثاثي للغدد اللمفاويه تحت الإبط. في الحالات التي يكون بها قُطر الورم بين 1-5 سنتمترات, ولايوجد مرض إنبثاثي للغدد اللمفاويه, وخلايا الورم لا تحتوي على مُستقبِل الهير2 (HER2) ولكن تحتوي على مُستقبل الإستروجين, يُمكن تقييم الحاجه إلى علاج كيماوي وقائي عن طريق فحص موليكولاري مثل أونكوتايب دي إكس (Oncotype Dx) أو مامبرينت (Mammaprint). هذه الفحوصات تُخمن احتمالات عودة سرطان الثدي وتقدر الفائده من العلاج الكيماوي عند كل مريضه حسب مواصفات مرضها (أنظر الشرح الوافي أعلاه عن الفحص الموليكولاري). العلاج الكيماوي الوقائي يحتوي على عدة أدويه. الأدويه التابعه لعائلة الأنتراسيكلين لها دور هام في العلاج الوقائي لسرطان الثدي, هذه الأدويه تعيق عمل الإنزيم توبوإزوميراز 2 (topoisomerase 2) الموجود في خلايا السرطان. دوكسوروبيسين (أدرياميسين) وإبيروبيسين (adriamycin and epirubicin) هما العقاران الاساسيان من عائلة الأنتراسيكلين الذين يستخدمو لعلاج سرطان الثدي. عادة يستخدم أحد هاذان العقاران مع أدويه أُخرى (مثل, سيكلوفوسفاميد). العلاجات الكيماويه الوقائيه التي تحتوي على عقار من عائلة الأنتراتسكلين تقلل من إحتمالات الموت من سرطان الثدي بنسبة 38% عند النساء اللواتي شُخِصَ المرض عندهم قبل سن الخمسين, وبنسبة 20% عند النساء بين 50-69 عاماً (31).

بعض بروتوكولات العلاج الكيماوي المستعمله:

1)      أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (32, 33).

2)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (34).

3)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 14 يوم, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل 14 يوم, لأربع مرات. بعد كل علاج كيماوي يتم معالجة المريضه بمادة GCSF (أدويه مثل نويبوجين أو نيولاستيم) لرفع كريات الدم البيضاء (35).

4)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل أسبوع ل 12 مرة (36).

5)      تكسوتير (Taxotere) + (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لستة مرات (37).

6)       تكسوتير (Taxotere) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (38).

7)      سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) + فلوروأورتسيل (5FU) + ميتوتركسات (Methotrexate) مره كل 3 أسابيع (39).

أنظر بروتوكولات علاج لنساء لديهم المستقبل هير 2 في القسم عن العلاجات البيلوجيه أدناه.

                                                      ‌ج.            علاج كيماوي لسرطان الثدي الإنبثاثي (ميتاستاتيك Metastatic): يُعطى العلاج الكيماوي لمريضات سرطان الثدي الإنبثاثي بهدف تصغير حجم الورم, التخفيف من علامات المرض, وإطالة عُمر المريضه. العلاج في هذه الحالات يكون تلطيفياً, ولذلك لا تستعمل عادة بروتوكولات علاج قاسيه. بعض بروتوكولات العلاج التي تستعمل في هذه الحالات:

1)      أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (32, 33).

2)      أدريامسين (Adraimycin) كعلاج وحيد.

3)      دوكسيل (كايلكس) Doxil (Caelyx), وهو أدرياميسن مغلف بليبوزوم (40).

4)      تكسول  Taxol, (الاسم العلمي, بكليتكسيل) (41).

5)      تكسوتير taxotere, (الإسم العلمي دوسيتكسيل) (42).

6)      كسيلوده Xeloda (كيبسيتابين).

7)      جمزارGemzar  (جمسيتابين).

8)      نفالبين Navelbine (فينوريلبين).

                              ii.            العلاج الهورموني. يتم عادة فحص كل عينه تُأخذ من الثدي, وكل ورم يستئصل من الثدي (سواء كان استئصال كلي أو جزئي للثدي) لوجود مُستقبلات للإستروجين Estrogen Receptor والبروجيستيرونProgesteron Receptor . نتائج هذه الفحوصات موجودة عادة في التقرير الباثولوجي. في حال تواجد أحد هذه المُستقبلات, يتم إستخدام العلاج الهورموني لمحاربة مرض السرطان. هنالك ثلاثة مجموعات أساسيه من العلاجات الهورمونيه:

1)      تموكسيفين Tamoxifen. يُستخدم تموكسيفين لعلاج نساء تعانين من سرطان الثدي بكل الأجيال, كعلاج وقائي أو كعلاج لمرض إنبثاثي.

2)      معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors. هذه الأدويه غير فعالة عند نساء قبل سن اليأس (تستعمل لعلاج نساء بعد انقطاع الدوة الشهريه).

3)      LHRH Agonist. إل إتش أر إتش, LHRH هو هورمون يُفرز من الهيبوتلموس (جزء من الدماغ). عندما يُنتج LHRH بشكل مُتقطع, تُفرز الغُده النخاميه Pituitary gland هورمونات تدعى FSH, LH. هذه الهورمونات تؤدي الى إفراز إستروجين وبروجيستيرون من المبيض. يُعطى LHRH  بشكل دواء يدوم في الجسم لفتره طويله (أشهر), ولذلك ينقطع إفراز استروجين وبروجيستيرون من المبيض, ولا يتم تشغيل مُستقبلات إستروجين وبروجيستيرون المتواجده على خلايا السرطان.

1.      العلاج الهورموني الوقائي (علاج يعطى بعد الإستئصال الكامل للسرطان, Adjuvant ادجوبانت).

           ‌أ.            تموكسيفين Tamoxifen. يُستخدم تموكسيفين لعلاج نساء تعاني من سرطان الثدي بكل الأجيال كعلاج وقائي بعد الإستئصال الكامل أو الجزئي للثدي, وبعد استكمال العلاج الكيماوي الوقائي. يُعطى تموكسيفين في الحالات التي تتواجد بها مُستقبلات للإستروجين  Estrogen Receptor على خلايا الورم. العلاج بالتموكسفين في هذه الحالات يقلل احتمالات الموت من سرطان الثدي بنسبة 31% بدون علاقه للعلاج الكيماوي أو للجيل (31). خمسة سنوات من العلاج بالتموكسفين تعطي نتائج أفضل من العلاج لسنة واحده أو سنتين (31).

        ‌ب.            معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors. هنالك ثلاثة أدويه أساسيه تتبع لهذه المجموعه:

 1. Exemestane (Aromasin) إكسيمستان (أرومازين)  2.  Anastrozole (Arimidex)أناسترازول (أريميديكس)  3. Letrozole (Femara) ليتروزول (فيمارا). ملخص الأبحاث التي تتعلق بمعيقي الإنزيم أروماتاز:

   i.            استعمال معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors بعد 2-3 سنوات من العلاج بالتموكسفين:

·         اكسيمستان (أرومازين) Exemestane (Aromasin): أظهرت الأبحاث أن الإنتقال للعلاج بعقار أرومازين بعد 2-3 سنوات من العلاج بالتموكسفين (بهدف استكمال فترة 5 سنوات من العلاج الهورموني الوقائي) مقارنة بخمسة سنوات تموكسفين فقط, تقلل من احتمالات عودة المرض, وتطيل بشكل بسيط عمر المريضات (43).

·         أناسترازول (أريميديكس) Anastrozole (Arimidex): الإنتقال للعلاج بعقار اريميديكس بعد سنتان من العلاج بالتموكسفين (بهدف استكمال فترة 5 سنوات من العلاج الهورموني الوقائي) مقارنة بخمسة سنوات تموكسفين فقط, تقلل من احتمالات عودة المرض, وتطيل عمر المريضات (44).

·         ليتروزول (فيمارا) Letrozole (Femara): العلاج بعقار فيمارا بعد سنتان من التموكسفين لم يكن أفضل من 5 سنوات تموكسفين (45).

 ii.            استعمال معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors بعد 5 سنوات من العلاج بالتموكسفين:

·          استعمال فيمارا بعد استكمال 5 سنوات من العلاج الوقائي بالتموكسفين يساعد في تقليل عودة المرض, ولكن لا يطيل عمر المريضات إلا في الحالات التي كانت الغدد اللمفاويه تحت الإبط تحتوي على خلايا سرطانيه. فترة العلاج المُثلى بفيمارا غير معروفه بعد, ولكن يجب أن لا تزيد عن 2-5 سنوات (46).

2.      العلاج الهورموني لسرطان الثدي الانبثاثي.

العلاج الهورموني لسرطان الثدي الإنبثاثي: للنساء بعد انقطاع الدوره الشهريه (بعد سن اليأس) تموكسفين أو أحد الأدويه من مجموعة معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors (مفضل). للنساء مع دورة شهريه العلاج هو تموكسفين مع او بدون LHRH Agonist (إل إتش أر إتش أغونيست).

                                        iii.            العلاجات البيولوجيه.

                                             ‌أ.            تراستوزوماب (هيرسبتين). يتواجد مُستقبِل الهير2, Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2) على خلايا سرطان الثدي لدى 20-30% من المريضات (47). عندما يتواجد هير 2 على خلايا الورم السرطاني, يمكن استعمال أدويه موجهة ضد هذا المُستقبِل, بهدف القضاء على خلايا السرطان. هيرسبتين هو مضاد حيوي موجه ضد هير 2. هيرسبتين يهاجم خلايا السرطان التي يوجد عليها مُستقبِل الهير 2, وبالتالي يؤدي الى القضاء على هذه الخلايا والحد من تكاثرها.  يُعطى هيرسبتين أيضاً كعلاج وقائي, بعد استئصال الورم السرطاني, مع العلاج الكيماوي في الحالات التي يتواجد بها مُستقبِل الهير 2 (48, 49). احد البروتوكولات الأكثر اتشارا للعلاج الوقائي لسرطان الثدي عندما يتواجد هير 2: ادرياميسن+سيكلوفوسفميد أربع دورات علاجيه مره كل 21 يوم ومن ثم تكسول أربع دورات مره كل 21 يوماً, وهرسبتين مره كل ثلاثة اسابيع لسنه كامله إبتداء مع العلاج بالتكسول (48). العلاج الوقائي بهرسبتين يستعمل ايضا مع علاجات كيماويه اخرى (50). يستعمل هرسبتين لعلاج سرطان الثدي الإنبثاثي, في حال وجود هير 2 على الورم, إضافة الى العلاج الكيماوي (51), أو العلاج الهورموني (52), او كعلاج وحيد (53). الأبحاث الأخيرة أظهرت أن نساء مع سرطان الثدي الانبثاثي اللواتي عولجن بالهرسبتين وازداد مرضهن تحت هذا العلاج, استفادوا من الاستمرار بالعلاج بعقار هرسبتين مع علاج كيماوي بعقار كسيلودة مقارنة بالعلاج بكسيلودة فقط (54).

                                         ‌ب.            لباتينيب (تايكيرب) Lapatinib (Tykerb). لباتينيب هو دواء يُعطى بشكل حبوب عن طريق الفم. المادة الفعاله مكونه من جزيئات صغيره تعبر الجهاز الهضمي وتصل الى كل اعضاء الجسم بما فيها المخ (بعكس هرسبتين الذي لا يصل الى الدماغ نتيجه للحاجز بين الدماغ والدم Blood Brian Barrier). لباتينيب يدخل خلايا السرطان ويلتصق بالجزء الداخلي من مُستقبِل هير2, ويعيق عمل هذا المستقبل. أظهرت الأبحاث أن مريضات سرطان الثدي المُتقدم الذي تحتوي خلاياه على مستقبل هير 2, وتقدم مرضهم بعد العلاج بعقار من عائلة الانتراتسكين (أدرياميسين مثلا), سيكلوفوسفاميد, وهرسبتين, يستفيدوا أكثر من العلاج بلباتينيب مع كسيلودة مقارنةً بالعلاج بكسيلودة فقط (55). أحد المقالات الذي نُشر مؤخراً أظهر أن لباتينيب فعال لعلاج سرطان الثدي الإلتهابي Inflammatory Breast Cancer ( سرطان مع مستقبل هير2) كعلاج وحيد بعد تقدم المرض تحت علاج كيماوي أو بيولوجي آخر (56).

                                          ‌ج.            بيفاسيزوماب (افاستين) Bevacizumab (Avastin). أفاستين هو مضاد حيوي للبروتين “VEGF” .“VEGF” يتواجد في خلايا الاورام السرطانيه, ويؤدي الى زياده عدد الاوعيه الدمويه داخل الورم الخبيث. هنالك بحثان رئيسيان فحصا دور الأفاستين في علاج سرطان الثدي الإنبثاثي. البحث الأول أظهر أن إضافة الأفاستين لعقار اللكسيلوده (كيبسيتابين Xeloda) لم تؤدي الى إطالة عمر المريضات, ولم تؤدي إلى تخفيف وتيرة تقدم المرض (57). في بحث آخر, اضافة الأفاستين لعقار البكليتكسيل (تكسول Taxol) لعلاج نساء تعاني من سرطان الثدي الإنبثاثي مقارنة بالعلاج بالبكليتكسيل فقط أدى إلى التخفيف من وتيرة تقدم المرض, ولكن في خلاصة الأمر لم يؤدي إلى إطالة عمر المريضات أو تحسين جودة حياتهن (58). هذه النتائج لا تشجع استعمال الأفاستين بشكل روتيني لعلاج نساء تعانين من سرطان الثدي الإنبثاثي, وهنالك إختلافات حاده بين أطباء السرطان في هذا الموضوع.

المصادر

1. Jemal A. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 59:225-249 (2009). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

2. WHO World Cancer Report, World Health Organization, (2003).

3. McArthur HL, Hudis CA. Has first-line therapy had an impact on general outcome in metastatic breast cancer? Future Oncol. 2007; 3(4):411-8. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

4. El Saghir NS, Khalil MK, Eid T, El Kinge AR, Charafeddine M, Geara F, Seoud M, Shamseddine AI. Trends in epidemiology and management of breast cancer in developing Arab countries: a literature and registry analysis. Int J Surg. 2007; 5(4):225-33. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

5. Ziedan J. et al. Clinical And Pathological Features Of Breast Cancer In Arab Compared To Jewish Women At The Galilee Area. ISCORT, Eilat, 2009. To read this abstract press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

6. DeVita VT, Laurance TS, Rosenberg SA. Cancer principles & practice of oncology. 8^th Edition. Lippincott, Williams & Wilkins., USA, 2008. www.LWW.com.

7. Tryggvadóttir L, Tulinius H, Eyfjord JE, Sigurvinsson T. Breastfeeding and reduced risk of breast cancer in an Icelandic cohort study. Am J Epidemiol. 154(1):37-42 (2001). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

8. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 348(17):1625-38 (2003). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

9. Thune I, Brenn T, Lund E, Gaard M. Physical activity and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 336(18):1269-75 (1997). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

10. American Joint Committee on Cancer, cancer staging manual 6^th edition, NY, Springer –Verlag, 2002.

11. www.oncotypedx.com (2009)

12. Paik S, et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 351: 2817-2826 (2004). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

13. Paik S, et al. Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women with Node-Negative, Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 24(23):3726-3734 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

14. Goldstein LJ. et al. Prognostic Utility of 21-Gene Assay in Hormone Receptor (HR) Positive Operable Breast Cancer and 0-3 Positive Axillary Nodes Treated with Adjuvant Chemohormonal Therapy (CHT): An Analysis of Intergroup Trial E2197. ASCO (2007). To read this abstract press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

15. Van 't Veer LJ. et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415, 530-536 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

16. Van de Vijver MJ. Et al. A Gene-Expression Signature as a Predictor of Survival in Breast Cancer. N Engl J Med. 347: 1999-2009 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

17. FDA Clears Breast Cancer Specific Molecular Prognostic Test.  FDA web site.

18. Fans C. et al. Concordance among Gene-Expression–Based Predictors for Breast Cancer. N Engl J Med. 355:560-569 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

19. Chuba PJ. et al. Bilateral Risk for Subsequent Breast Cancer After Lobular Carcinoma-In-Situ: Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Data. J Clin Oncol. 23: 5534-5541 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

20. Fischer B. et al. Tamoxifen for the Prevention of Breast Cancer: Current Status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 901371-88 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

21. Fischer B. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 97(22):1652-62 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

22. Bijker N. et al. Breast-Conserving Treatment With or Without Radiotherapy in Ductal Carcinoma-In-Situ: Ten-Year Results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial 10853—A Study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol, 24: 3381-3387 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

23. Fisher B. et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol, 16: 441-452 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

24. Veronesi U. et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer. N Engl J Med. 347:1227-1232 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

25. Fisher B. et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. 347:1233-1241 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

26. Fisher B. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 16: 2672-2685 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

27. Bear HD. et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: national surgical adjuvant breast and bowel project protocol B-27. J Clin Oncol. 24: 2019-2027 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

28. Veronesi U. et al. A randomized comparison of sentinel lymph node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med. 349: 546-553 (2003). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

29. Mansel RE. et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: The ALMANAC trial. J  Natl Cancer Inst. 98: 599-609 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

30. Overgaard M. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 337: 949-955 (1997). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

31. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lancet, 365: 1687-1717 (2005).

32. Fisher b. et al.  Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol. 8: 1483-1496 (1990). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

33. Fisher b. et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol. 8: 1005-1018 (1990). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

34. Mamounas EP. et al. Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer: Results From NSABP B-28. J Clin Oncol. 23: 3686-3696 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

35. Citron ML. et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 21: 1431-1439. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

36. Sparano JA. et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 358:1663-1671 (2008). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

37. Martin M. et al. Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 352:2302-2313 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

38. Jones SE. Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer. J Clin Oncol. 24: 5381-5387 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

39. Colleoni GM. Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: Are all CMFs alike? Ann Oncol 9: 489-493. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

40. O'Brien ME. Single-agent treatment with pegylated liposomal doxorubicin for metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 19:1-7 (2008). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

41. Miller k. et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 357:2666-2676 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

42. Jones SE. et al. Randomized Phase III Study of Docetaxel Compared With Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer. To read this article press here. J Clin Oncol. 23: 5542-5551 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

43. Coombes RC. et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2—3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369: 559-570 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

44. Kaufman M. et al. Improved Overall Survival in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer After Anastrozole Initiated After Treatment With Tamoxifen Compared With Continued Tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol. 25: 2664-2670 (2007). To read this article press here.  

45. The BIG 1-98 Collaborative Group. Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer. N Engl J Med. 361: 766-776 (2009). To read this article press here.  

46. Goss PE. et al. Randomized Trial of Letrozole Following Tamoxifen as Extended Adjuvant Therapy in Receptor-Positive Breast Cancer: Updated Findings from NCIC CTG MA.17. JNCI 97: 1262-1271 (2005). To read this article press here. 

47. Hudis CA. Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N Engl J Med. 357:39-51 (2007). To read this article press here.  

48. Romond EH. et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 353:1673-1684 (2005). To read this article press here.

49. Piccart-Gebhart MJ. et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 353: 1659-1672 (2005). To read this article press here. 

50. Joensuu H. et al. Adjuvant Docetaxel or Vinorelbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer. N Engl J Med. 354:809-820 (2006). To read this article press here. 

51. Slamon DJ. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2. 344:783-792 (2001). To read this article press here.  

52. Kaufman B. Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study. J Clin Oncol. 27: 5529-5537 (2009). To read this article press here. 

53. Vogel CL. Efficacy and Safety of Trastuzumab as a Single Agent in First-Line Treatment of HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 20: 719-726 (2002). To read this article press here.

54. Von Minckwitz G. Trastuzumab Beyond Progression in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced Breast Cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study. J Clin Oncol. 27: 1999-2006 (2009). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

55. Geyer CE. et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer.  N Engl J Med. 355:2733-2743 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 

56. Kaufman B. et al. Lapatinib monotherapy in patients with HER2-overexpressing relapsed or refractory inflammatory breast cancer: final results and survival of the expanded HER2+ cohort in EGF103009, a phase II study. Lancet Oncology. 10: 581-588 (2009). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  

57. Miller K. et al. Randomized Phase III Trial of Capecitabine Compared With Bevacizumab Plus Capecitabine in Patients With Previously Treated Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 23: 792-799 (2005). Press here to view the article abstract لقراءة هذا المقال اضغط هنا.

58. Miller K. et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 357:2666-2676 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.